지난 2008년 로시글리타존(아반디아)의 심근경색 위험 논란이 제기되면서 미국FDA는 모든 당뇨병 치료제에 대해 심혈관 사건 발생 데이터를 요구했다.
당뇨병과 심혈관 질환은 상당한 상관관계가 있고, 이로 인한 사망률도 높아서 당뇨병 치료가 기존과 같이 혈당만 강하시키는 것만으로는 부족하고, 복합적인 관리가 중요해졌기 때문이다.
이러한 시점에 인슐린 분비를 증가시키는 주사형 치료제 ‘GLP1 수용체 항진제 (glucagon-like peptide-1 receptor agonists)’가 당뇨병 환자의 심혈관질환 발생 및 사망률을 감소시킨다고 보고되어 학계의 관심을 모았다.
◆세계 최초 'GLP1 항진제 심혈관 보호 효과 기전' 규명=이런 가운데, 분당서울대학교병원 내분비내과 임수 교수팀이 지난해 동물실험을 통해 ‘GLP1 항진제의 심혈관 보호 효과의 기전’을 세계 최초로 규명한 논문을 발표하면서 그 관심이 더욱 더 증폭됐다.
지난 3월 15일 분당서울대학교병원에서 메디트리트저널과 만난 임 교수는 GLP1 항진제가 어떻게 심혈관 보호 효과를 나타내는지, 어떠한 기전인지에 대해 “동물 모델을 통해 경동맥에 동맥경화를 유발한 실험쥐를 위약을 피하주사하는 경우, GLP1 항진제를 피하주사하는 경우, GLP1 유전자가 탑재된 아데노바이러스를 혈관 내 직접 주입하는 경우로 나눠 비교했다”며 “각 약물을 투여한 후 경동맥을 적출해 내중막 두께(동맥경화)를 비교한 결과, 위약군에 비해 GLP1 항진제 피하주사군은 25%, GLP1 항진제 혈관 내 주입군은 58%의 동맥경화 감소 효과를 나타냈다”고 말했다. <下 메디트리트저널 INTERVIEW 사진 참조>
당뇨병 환자의 경우, 작은 자극에도 혈관 내벽을 구성하는 혈관평활근세포가 과도하게 증식해 동맥경화와 혈관 재협착 등 혈관질환을 일으키는데, GLP1 항진제는 이러한 혈관평활근세포의 증식과 이동을 감소시켰고, 염증세포의 뭉침 현상을 개선한 것으로 확인한 것이다.
임 교수는 “GLP1 항진제를 혈관 내 직접 투여했을 때, MMP-2의 발현을 감소시키고 아디포넥틴 수치를 올려 항동맥경화 효과를 나타냈다”며 “동맥경화를 유발하는 염증 반응을 저하하는 등 다양한 개선 효과를 통해 당뇨병 환자에서 동맥경화의 발생 및 악화를 억제하는 데에 GLP1 항진제가 중요한 역할을 했음을 입증한 것”이라고 말했다.
즉, GLP1은 혈관 내피세포에 작용해 혈관 기능을 개선시키고, 관상동맥을 포함한 중요 혈관을 보호하는데, 연구를 통해 염증물질의 발생 감소, 혈관확장 물질 생성, 혈관 내피세포 기능 개선 등 다각적인 효과를 통해 동맥경화를 예방하는 효과에 기여한다 것이다.
임 교수는 이번 연구의 의미에 대해 “대규모 임상연구에서 GLP1 항진제가 심혈관질환 발생 및 사망률을 낮춘다는 결과를 보고했지만, 그 기전을 충분히 설명하기에는 부족했다”며 “새로운 당뇨병 약제인 GLP1 항진제의 항동맥경화 효과의 기전을 입증했고, 향후 새로운 당뇨병 약제의 심혈관 시스템에 미치는 효과를 규명하는 연구 방법론을 보여준 것”이라고 강조했다.
GLP1 항진제가 심혈관 보호 효과가 있음이 입증됨에 따라 대한당뇨병학회는 지난해 ‘제2형 당뇨병 약제지침 2017’을 통해 GLP1 항진제를 단독요법 또는 경구약제 및 기저 인슐린과 병용으로 사용할 수 있다고 권고하고 있다.
당뇨병 치료는 주 1회 투여 용법인 트루리시티의 심혈관 보호 및 예방효과를 감안해 심혈관 보호효과를 가중치를 두어 처방하는 방안과 자누비아 등 DPP-4 억제제(Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor)와 포시가 등 SGLT-2 억제제(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor), 트루리시티 등 GLP1 항진제 등 복합치료 등을 환자 특성 등을 종합적으로 파악해 처방해야 한다.
당뇨병 치료 약제 부작용에 대해 임 교수는 “DPP-4가 췌장염 증가라는 부작용이 나오는데 이는 사실이 아니고, SGLT-2 억제제로 당뇨병성 케톤산증이 적당이 올라가는 것은 오히려 좋은 것”이라며, “GLP1 항진제 부작용으로 망막병증이 언급됐는데, 아직 출시되지 않은 임상단계의 한 약제에서 발생한 것이라 GLP1 항진제 전체가 망막병증 부작용이 있다고 하긴 어렵다”고 말했다.
◆DDP-4 강세 “혈당강하 효과 높고 저혈당과 체중증가 없기 때문”=국내 당뇨병 가이드라인을 보면, 당뇨병 발병 초기에 메트포르민을 사용하고, 이후 2차 요법으로 병용요법을 선택한다. 국내에서 자누비아(한국MSD), 제미글로(LG생명과학·대웅제약) 등 DPP-4 억제제가 전체 당뇨병 환자의 50~60%가 처방 받고 있는 것으로 추산된다.
당뇨병 약제로 DPP-4 억제제의 강세 이유에 대해 임 교수는 “메트포르민과 더불어 설폰요소제가 20년 이상 사용되면서 혈당 강하 효과는 좋지만 저혈당의 위험 있고 체중이 늘어나는 부작용과 지속 처방 후 2~3년이 지나면 췌장의 기능이 약화되어 약효가 떨어지는데 반해 DPP-4 억제제는 설폰요소제와 혈당 강하 효과는 대등하면서 저혈당이 나타나지 않고 체중증가 부작용도 없어 췌장의 기능이 약화되지 않기 때문”이라고 말했다.
선진국의 인슐린 처방 비율은 일본 20%, 미국 30%로 추산되고, 경구약제는 효과적이고 편리하지만 경구약으로 당뇨를 치료하기 한계가 있어 당뇨병 치료율을 높이기 위해선 현재보다 더 많은 인슐린 처방이 필요하다는 의료계의 지적도 나오고 있다.
당뇨병은 진행성이기 때문에 경구 약제와 인슐린 처방 병행이 필요하다는 관점에 대해 임 교수는 “근본적으로 나라별 인종별 당뇨병의 특징이 다르다는 점을 우선 강조하고 싶다”며 “미국, 유럽 등은 제 1형 당뇨병인 소아형 당뇨병이 전체 환자의 20~30%를 차지해 인슐린 치료의 비율이 높은 반면 우리나라는 제 1형 당뇨병이 3% 미만이어서 인슐린 처방이 높지 않는 것”이라 말했다.
그러나 무엇보다 우리나라 당뇨병의 97%에 해당하는 제2형 당뇨병환자에서도 혈당이 매우 높은 시점과 당뇨병이 오래되어 췌장기능이 많이 저하되어 있는 상태에서는 인슐린 처방이 필요한데 상대적으로 저조한 이유에 대해 “주사에 대한 사회적 부정적인식, 환자들의 거부감 등이 장벽으로 있다”며 “공공 장소에서도 인슐린 주사를 맞는 모습이 자연스럽게 보일 정도로 정부 당국과 언론 등에서 사회적 분위기를 만들어야 줘야 한다”고 강조했다.
임수 교수는 특히 “인슐린의 강점은 당뇨합병증으로 투석의 상황까지 온 당뇨병 환자에게 DPP-4 등 약제는 거의 안쓰거나 조심해서 처방하지만 인슐린은 투석환자에게도 안전하게 처방할 수 있다”며 “인슐린은 나온지 100년이 넘게 효과가 입증된 가장 먼저 추천되는 약제로 인슐린은 당뇨병 치료의 근간이 되고 있다”고 말했다.
◆솔리쿠아 "인슐린 장점+심혈관 보호까지 가능"=임 교수는 최근 국내 최초의 고정비율 통합제제(Fixed Ratio Co-formulation, FRC) 당뇨병 치료제 '솔리쿠아'의 임상적 가치에 대해 “인슐린 처방받는 환자 가운데는 처방후 2~3개월 이후 체중이 늘면서 과체중, 비만한 당뇨병 환자일 경우 인슐린 거부감이 생긴다”며 “그동안 이를 해결 하지 못하다가 GLP1 항진제가 나오면서 인슐린과 합쳐 혈당 강하 효과도 높이면서 체중을 늘리는 것을 막았다는 것”이라고 말했다.
그러면서 그는 “솔리쿠아는 인슐린의 장점을 살리면서 GLP1 항진제를 통해 심혈관 보호 효과도 보는 현재까지 나온 주사제 조합 중에 가장 이상적인 조합일 수 있다”고 했다.
솔리쿠아펜주(10-40)(성분명: 인슐린글라진, 유전자재조합 100U/mL 및 릭시세나티드 50 mcg/mL, 이하 솔리쿠아)는 하루 한번 주사로 하루 종일 식후 혈당과 공복혈당을 동시에 조절할 수 있으며, 아시아에서는 한국에서 최초로 출시됐다.
임수 교수는 "솔리쿠아는 기저 인슐린과 GLP1 항진제의 고정비율 통합제제"라며 “지난해 발표된 대한당뇨병학회의 진료지침에서는 진단 시 첫 당화혈색소 수치가 9%를 초과하거나 기존 경구혈당강하제 치료로도 혈당 조절이 어려운 당뇨병 환자에게 기저인슐린에 속효성인슐린을 추가하는 것과 더불어 기저인슐린과 GLP1 항진제를 병용하는 인슐린 강화요법 등을 추천하고 있다”며 “솔리쿠아는 인슐린 강화요법이 필요한 환자에게 유효성과 편의성을 골고루 갖춘 옵션으로 자리매김할 것”이라고 말했다.
LixiLan-L 임상 연구에 따르면, 연구 30주차 시점에서 솔리쿠아 투여군의 절반 이상(55%)이 당화혈색소를 미국당뇨병학회(ADA, American Diabetes Association)에서 권장하는 수치인 7% 미만으로 내리는 데 성공했는데, 인슐린글라진 U100투여군은 30%가 성공해 솔리쿠아 투여군에서 목표혈당 도달률이 약 2배 가량 증가한 것을 확인됐다.
또한, 인슐린글라진 U100투여군의 평균 당화혈색소는 0.6% 감소한 반면 솔리쿠아 투여군은 1.1% 감소해 솔리쿠아 투여군에서 약 2배 가량 우수한 당화혈색소 감소 효과가 확인됐다.
솔리쿠아 투여군에서 인슐린글라진 U100 투여군과 비교해 체중감소가 관찰됐으며, 저혈당 위험이 추가적으로 증가하지 않았다. 솔리쿠아 투여군에서 확인된 위장관계 이상반응의 빈도도 매우 낮았으며, 릭시세나티드 단독군에 비해 개선된 위장관계 안전성 프로파일을 볼 수 있다.
한편, 임 교수는 솔리쿠아가 제2형 당뇨병 환자의 미충족 요구(unmet needs)를 충족시켰는지 대해선 “국내에선 임상연구가 없기 때문에 처방이후 환자들의 상황을 지켜봐야 한다”고 말했다. .
국내 당뇨병 환자의 unmet needs는 혈당치를 목표치에 도달하는 것으로 당화혈색소 7% 미만이면 목표치에 도달했다고 본다. 하지만 국내 도달율은 47%로 아직 50%가 안된다. 따라서 나머지 50%에서는 unmet needs가 있다는 것이다.
임 교수는 “기존의 여러 연구에는 인슐린을 계속해서 올렸을 경우에도 당화혈색소를 7%이하로 조절하는 당뇨병 치료 목표치를 70%이상으로 올리지 못했다“고 강조하면서, “이러한 unmet needs를 해결하기 위해 인슐린과 GLP1 항진제 복합제를 초기부터 같이 사용하는 방법 또는 GLP1 항진제를 기존 치료에 더하는 적극적인 방법을 통해 혈당조절 목표치를 70% 이상으로 높일 수 있을 것으로 기대하고 있다”고 했다.