최근 중증 고지혈증환자에 대한 대안으로 PCSK9 억제제가 관심이다. PCSK9 억제제는 지난 4월 한국지질동맥경화학회 진료지침위원회가 발표한 '이상지질혈증 치료지침 제4판 요약본'의 약물 치료 전략에 새롭게 등재됐다.
PCSK9 억제제의 효과가 확인되면서, 현재 처방되고 있는 가장 강력한 약물인 로수바스타틴과 에제티마이브 복합제로도 목표치에 도달하지 못하는 환자에게, 유용한 추가 치료법으로서 자리 잡을 것으로 기대되고 있다.
이런 가운데 지질-동맥경화 분야 최고 권위자인 김효수 서울대병원 순환기내과 교수는 지난 3년간의 연구 끝에 세계 최초로 PCSK9이 LDL 수용체를 어떻게 파괴시키는지에 대한 메카니즘을 밝혀내 학계는 물론 의료계의 이목을 집중시킬 예정이다.
지난 6월 27일 서울대병원에서 메디트리트저널과 만난 김효수 교수는 “지금 논문을 완성해 최종 수정작업 중에 있는데 7월 중으로 투고를 하고자 한다”며 “관련해서 올 8월 유럽심장학회 연례대회에서 강연하고, 9월초 한국에서 열리는 국제학술대회(ICOLA)에서 특강을 통해 공개할 예정”이라고 밝혔다.
김효수 교수에 따르면, 기존 암젠(에보로큐맵)과 사노피(알리로큐맵)가 개발한 억제제는 PCSK9이 LDL-수용체를 붙잡아 파괴시키는 것을 차단해서 수용체를 늘림으로써 혈중 콜레스테롤치를 낮춘다. 그런데 PCSK9이 LDL-수용체를 파괴시키는 기전은 모르는 상태였다. 즉, PCSK9을 억제하면 수용체를 망가뜨리지 않고 수용체 양을 유지하게 되기 때문인데 혈중 LDL를 낮출 수 있다는 개념 정도만 알려져 있다는 것.
◆세계 최초 pcsk9 억제 메카니즘 발견, '복부비만 성인병 예방 신약' 개발 중 = 김효수 교수가 이번에 발견한 메커니즘의 핵심은 PCSK9 이 수용체와 결합해서 파괴시키기 위해서는 별개의 매개 분자가 필요하다는 것인데, 이 분자만 없애면 PCSK9이 있어도 수용체가 망가지지 않는다는 것. 따라서 PCSK9 아닌 이 매개 분자를 제거해도 LDL 수용체 파괴 기전을 막을 수 있다는 내용이다.
“간세포 표면에 LDL 수용체가 있습니다. 이 수용체가 LDL를 캡쳐해서 간세포 안으로 보내고 이후 담즙을 만들어 소모 및 배설하는데, PC9이라는 물질이 LDL 수용체와 바인딩(결합)해서 수용체를 끄집어서 라이소좀에 보내어 망가뜨립니다. 즉, 수용체가 파괴되면 혈중 콜레스테롤을 간세포가 섭취할 수 없기에, 혈중 콜레스테롤치가 높아지는 것입니다. PCSK9이 어떻게 수용체와 바인딩해서 어떻게 망가뜨리는지에 대한 기전은 아직 모르고 있었는데, 3년간의 연구 끝에 밝혀 낸 것입니다.”
김효수 교수는 “현재 이 매개 분자를 타깃한 억제제를 개발하고 있는데, 실현되면 임상연구를 통해서, PCSK9을 차단하는 것보다, 이 매개 분자만 차단하는 것이 더 효과가 있을지 검증할 예정”이라고 말했다.
이와 관련, 김효수 교수는 새롭게 발견한 PCSK9 메카니즘을 기반으로 서울대병원, 대웅제약 등과 함께 성인병에 걸리지 않는 예방신약을 개발하고 있다.
◆PCSK9 억제제, 유전적 환자 및 스타틴 불내성 환자 치료 병용= 최대 용량의 스타틴으로도 LDL-C 수치가 치료목표치에 도달하지 못한 경우에 PCSK9 억제제를 추가로 투여해 치료목표치를 달성할 수 있게 되었다. 그리고, 스타틴을 복용하지 못하는 환자에서는 PCSK9 억제제 단독 또는 다른 지질 강하 치료제와 병용해서 사용할 수 있다.
PCSK9 억제제 임상적 의의와 약제 효용성에 대해 김효수 교수는 “PCSK9 억제제는 LDL 수용체를 망가뜨리는 PCSK9 라는 물질의 역할을 차단하는 것이기에, LDL 수용체가 적거나 기능히 약한 유전적 환자(FH)에게서, 수용체 숫자를 늘려주는 효과가 있다. 따라서 콜레스테롤치 강하 효과를 발휘하는 것이다. 수용체의 유전적 문제가 없는 일반 고지혈증 환자의 경우에도 PCSK9 억제제는 LDL-수용체 갯수를 대폭 늘려주기 때문에 콜레스테롤치가 상당히 떨어지게 된다”고 말했다.
“PCSK9 억제제의 효능은 LDL 수용체가 적은 유전적 환자에게 드라마틱한 효과가 있다는 것입니다. 유전적으로 고콜레스테롤 혈증을 갖고 있는 FH 환자에게 사용하기 시작했고, 현재는 적응증이 넓어지면서 유전적 환자가 아닌 사람으로서 스타틴 고용량으로도 목표치에 도달하지 못하는 환자들에게 미국, 유럽에서 처방되고 있습니다."
김효수 교수는 PCSK9 작용기전에 대해 “PCSK9 물질은 LDL 수용체를 망가뜨려 혈중 LDL이 제거가 안되어 혈중 콜레스테롤치가 올라가면서, 협심증, 뇌졸증으로 이어지게 된다“며 “그래서 PCSK9과 결합해서 그 기능을 정지시키는 항체를 만들어 주사하면 PCSK9 이 역할을 못하게 하고 LDL 수용체가 유지되면서 혈중 콜레스테롤의 간세포가 섭취해서 혈중 콜레스테롤치가 하강한다. 간세포로 들어온 콜레스테롤은 담즙으로 배설된다”고 말했다.
오디셋이(ODYSSEY) 임상연구를 통해 PCSK9 억제제를 처방 받은 환자중 LDL이 130인 사람이 절반인 70으로 떨어졌고, 100인 환자는 50으로, 75인 환자는 가장 낮은 단계인 LDL 35까지 내려가면서 PCSK9 억제제 하나로써 심혈관 사건이 줄었다고 김효수 교수는 설명했다.
김효수 교수는 또 “현재 암젠 에보로큐맵은 한국에서 FH 환자에게 투여할 수 있게끔 승인을 받아서 처방되고 있지만 보험적용이 아직 되지 않아서 약값이 비싸다. 조만간 보험 적용되어 약가가 떨어질 것으로 예상한다”고 말했다.
한편, 사노피의 알리로쿠맙은 심혈관질환 고위험군에서 최대 내약 용량의 스타틴으로도 LDL 콜레스테롤이 충분히 조절되지 않는 ACS, HeFH 등 이상지질혈증 환자에 사용할 수 있게 작년 2017년 1월 허가를 받았고, 보험급여는 아직 적용되지 않는다.
국내에서 사용중인 가장 강력한 처방이 로수바스타틴/에제티마이브 복합제인데, 이 약으로도 목표치에 도달하지 못하는 환자에게, PCSK9 억제제가 매우 유용할 것으로 예상한다.
김효수 교수는 “로수바스타틴과 에제티마이브 복합제가 가장 강력한 약물인데. 현재 한미약품 로수젯, 대웅제약 크레젯, 유한양행 로수바미브 등이 나와 있다”며 “이 복합제를 투여하면 LDL치가 50~60%로 대폭 하강하지만 LDL 70이하라는 목표치에 도달하지 못하는 환자들도 30% 가량 된다. 이런 저항성 환들에겐 PCSK9 주사제를 처방할 수 있도록 정부가 허가 해주면 비용대비 효용성이 있다”고 말했다.
◆고지혈증 환자 2/3 치료 안받아 "포텐셜 높은 고지혈증 검진 2년으로 유지해야"= 최근 발표된 한국지질동맥경화학회 자료를 보면, 2016년 이상지질혈증(고지혈증)으로 진단 받은 사람은 약 1,079만 명으로 당뇨병, 고혈압, 이상지질혈증 등 3대 만성질환 중 가장 많은 것으로 나타났다.
특히, 3대 만성질환 중 이상지질혈증으로 진단 받은 사람이 가장 많음에도 불구하고, 2016년 이상지질혈증 치료를 위해 지속적으로 치료 받은 사람은 전체 진단자의 약 3분의 1(약 363만명)로 3대 만성질환 중 가장 낮아 꾸준한 약물치료를 통한 콜레스테롤 수치 관리의 필요성이 제기되고 있다.
이상지질혈증으로 진단받은 환자 중 지속적 치료를 받지 않은 환자들이 약 3분의 2가 해당되는데, 이처럼 약을 먹지 않는 숫자가 많은 이유에 대해 김효수 교수는 두 가지 포인트가 있다고 분석했다.
“고지혈증으로 진단받은 사람이 1천만명이라고 해도 이중 치료 적응증이 되는 수치는 환자의 위험인자 여부에 따라 달라집니다. 첫번째 포인트는 젊고 LDL이 160이 되는 사람, 또 건강하고 위험인자가 하나인 사람들은 생활요법 치료지침에 따라 약을 먹지 않는 것이고, 두 번째 포인트는 약을 먹을 대상임에도 불구하고 고지혈증은 증세가 없기 때문에 죽상동맥경화증에 대한 위험 인식이 없고 양약에 대한 거부감이 있는 사람들인데 이 두가지로 인해 실제 투여하는 환자의 수가 30% 정도로 나오는 것입니다.”
이상지질혈증에 대한 진단과 치료 관리를 위한 학회 차원의 예방 대책과 관련해서 김효수 교수는 최근 정부가 연구용역을 통해 내놓은 고지혈증 검진 주기를 2년에서 4년으로 늘리는 정책을 언급하며 “이는 시대에 역행하는 조치”라며 “고지혈증이 심뇌혈관질환으로 확대되는 포텐셜이 높은 위험인자”라는 점에서 더 높은 관심과 관리가 필요하다고 강조했다.
“용역조사에서 비용대비 효율적 측면을 고려한다지만 고지혈증 검사를 2년에서 4년으로 늘린 것은 고지혈증 질환이 심혈관 질환 등으로 확대되는 포텐셜이 넒은 위험인자로 볼 때 시대에 역행하는 조치라고 생각합니다. 학회에 입장에서 다른 질환에 대한 검사는 그대로 유지하면서 고지혈증 검사에 대해서만 변경하는 것은 형평성에도 맞지 않고 만만한 대책이라고 보고 현재 수준을 유지해야 한다는 의견을 제시하고 있습니다.”
고지혈증 치료제의 핵심인 '스타틴' 계열 약물이 당뇨병 발생 위험을 2배가량 높인다는 연구 결과가 나와서 이를 복용하는 심혈관질환자들에게는 부담이 되고 있다. 이에 에제티미브와 스타틴 병용이 효과적인 지질 저하 요법이 될 수 있다는 지적이 있다.
그런데, 최근 발표된 한국지질동맥경화학회 진료지침위원회 '이상지질혈증 치료지침 제4판 요약본'에서 나타난 에제티미브의 주요 이상반응 효소 증가(Elevated transaminases), 스타틴 제제의 주요 이상반응인 관철통(arthralgia), 근육통(myalgia) 등이 있는 것으로 나왔다.
이에 대해 김효수 교수는 “관절통은 보통 투약과 무관하며, 근육통, 효소증가 등은 스타틴 제제의 주요 부작용이다. 이런 부작용은 에제티마이브의 특유의 사인이 아니며, 에제티마이브도 이런 부작용이 있을 수 있지만 거의 부각되지 않고 있다”며 “스타틴 부작용을 줄이면서 효과를 높이기 위해 스타틴 용량을 줄이고 에제티마이브를 복합 처방하는 방향으로 약을 개발해 간효소 상승을 줄일 수 있고 콜레스테롤을 낮출 수 있다”고 말했다.
최근 혈압수치를 낮출수록 심혈관 질환 위험도와 사망률이 감소했다는 내용의 'SPRINT study'(SPRINT 연구: 심혈관질환 고위험군에 속하는 고혈압 환자들의 수축기혈압을 120mmHg 미만을 목표로 치료한 결과, 140mmHg 미만 치료군과 비교해 주요 심혈관질환 발생율과 심혈관 원인 사망 및 모든 원인 사망이 유의하게 감소) 연구결과를 통해 최근 고혈압학계에 큰 반향을 일으키고 있다.
국제학회 등의 가이드라인에 따르면, 고혈압 치료시 1제 또는 2제 요법으로 혈압 조절이 안 될 경우 ARB(안지오텐신Ⅱ수용체차단제), CCB(칼슘채널차단제), 이뇨제를 병용하는 3제 요법이 효과적이라는 보고도 있다.
◆"올로스타, LDL-C 줄이는 프리미엄 고혈압약"= 고지혈증이 있는 환자가 고혈압 증상이 있다면, 단독요법이 필요한지 복합제 선택을 해야 하는지 등 고혈압 약물 선택 및 고혈압 처방 방향에 대해 김효수 교수는 “고혈압약과 고지혈증약이 복합되는 사례가 많다”며 “올로스타의 경우 고지혈증도 낮추는 프리미엄 고혈압약”이라고 말했다.
“몇몇 제약사에서 고혈압약에 스타틴을 콤보한 약을 많이 만들어내고 있습니다. 올로스타도 그 경우인데 경증 고혈압에 고지혈증이 있다면 한 알로 가능하니 유용합니다. 고혈압약은 혈압이 높은 환자에게만 효능이 있으며 정상혈압환자에게는 투약해서 이득이 없습니다만, 스타틴은 콜레스테롤이 높지 않은 사람에게서도 투약하면 심혈관사건을 줄일 수 있읍니다. 대부분의 성인에게 스타틴은 이익이 되지 해가 되지 않기 때문입니다. 이에 고혈압약만 있는 평범함 고혈압약 보다는 콜레스테롤을 줄이는 스타틴이 덤으로 들어간 프리미엄 고혈약제로서 올로스타의 가치를 강조하면 좋을 것이라는 조언한 적도 있습니다.”
의료계 고혈압 복합제 처방 패턴을 보면, ARB+HCTZ, ARB+CCB 등 고혈압과 고지혈증 약제의 병용사례가 늘고 있다. ARB+스타틴 계열의 올로스타 약제의 경우, 김효수 교수가 3상 임상시험 책임 연구를 맡았다.
김효수 교수는 “올스타-D 임상연구는 올로스타, 고혈압약, 스타틴, 프로세보 등 2X2 디자인된 임상이었다”며 “임상 결과 단일 스타틴 제제, 단일 고혈압 제제 보다 올로스타가 효과가 좋았고 혈압은 동등한 경우 콜레스토롤을 떨어뜨려서 효과는 당연히 좋았다”고 말했다.
올로스타 3상 임상은 고혈압과 이상지질혈증을 동반한 한국인 환자에 대한 올로스타의 효과 및 안전성을 평가한 것으로 연구 대상은 이상지질혈증을 동반한 경증-중등증 고혈압 환자 162명으로 다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 위약대조, 요인설계, 4군 병행, 8주 투여됐다.
대웅제약 측은 올로스타 3상 임상은 올로스타군(olmesartan 40mg/rosuvastatin 20mg),올메사탄(olmesartan 40mg) 군, 로수바스타틴(rosuvastatin 20mg)군, 위약대조군(placebo)군으로 나누어 8주간 약을 복용한 후 DBP(=Diastolic Blood Pressure, 이완기 혈압), LDL-C 수치 변화 및 안전성을 확인했다고 밝혔다.
특히, LDL-C에서 올로스타 투여군은 올메사탄 투여군 대비 현저하게 LDL-Cholesterol 수치를 낮추었으며[올로스타 vs. 올메사탄(-52.3% vs. -0.6%,p<0.0001)], 로수바스타틴 투여군 대비 LDL-c수치를 개선했으나, 통계적으로 유의하지 않았다.
DBP에서는 올로스타 투여군은 로수바스타틴 투여군 대비 이완기 혈압을 현저하게 낮추었으며, [올로스타 vs. 로수바스타틴(-10.4mmHg vs 0.1mmHg,p<0.0001)], 올메사탄 투여군 대비 추가적인 혈압 강하 효과가 있었으나, 통계적으로 유의하지 않았고 로수바스타틴 단독투여 대비 LDL- C 목표도달률이 상승했으며, 올메사탄 단독투여 대비 DBP 목표도달률이 상승했다.
인터뷰에 배석한 대웅제약 손찬석 올로스타 PM은 “결론적으로 올메사탄과 로수바스타틴의 고정용량 복합제인 올로스타는 고혈압과 이상지질혈증 동반 환자에서 효과적이며, 안전한 치료제로 많은 약제를 복용해 부담을 느끼는 환자들에게 복약순응도를 개선시킬 수 있었다”고 말했다.